Dopiero po dziesięciu latach od odzyskania niepodległości przez Polskę władze województwa śląskiego, do tej pory zajęte głównie rozwiązywaniem problemów politycznych i gospodarczych, mogły poświęcić większą uwagę sprawom kultury i oświaty. Podjęto wtedy działania, których celem było tworzenie bibliotek publicznych, aktywizowanie teatrów zawodowych i amatorskich oraz ruchu śpiewaczego, organizowanie polskiego szkolnictwa, a także rozwój życia umysłowego na Śląsku. Ważną rolę w działalności kulturalnej na Śląsku miało odegrać polskie muzeum, które stanowiło pewnego rodzaju przeciwwagę dla istniejącego w Bytomiu niemieckiego Landesmuseum (dzisiejszego Muzeum Górnośląskiego).
W sierpniu 1927 roku doktor Tadeusz Dobrowolski, okręgowy konserwator zabytków, przystąpił do organizacji placówki muzealnej w Katowicach. Oficjalnie 23 stycznia 1929 roku Sejm Śląski dla uczczenia dziesiątej rocznicy odzyskania niepodległości przez Polskę uchwalił ustawę o utworzeniu Muzeum Śląskiego. Zadaniem tworzonej instytucji było gromadzenie, przechowywanie, opracowywanie i udostępnianie eksponatów związanych z prehistorią, etnografią, sztuką kościelną, rzemiosłem artystycznym, przyrodą i przemysłem Górnego Śląska. Muzeum miało również pozyskiwać dzieła sztuki XIX i XX wieku oraz pamiątki powstańcze i plebiscytowe. Pierwszą siedzibą Muzeum Śląskiego były sale na piątym piętrze gmachu Sejmu i Urzędu Wojewódzkiego. Otwarcie placówki dla zwiedzających nastąpiło 20 maja 1930 roku.
Wkrótce okazało się, że dotychczasowe pomieszczenia są zbyt małe, gdyż muzeum się rozrastało, a jego zbiory bardzo szybko się powiększały. Konieczne stało się wybudowanie odrębnego gmachu muzealnego, którego projektantem został inżynier Karol Schayer.
W 1930 roku na działce między ulicami Jagiellońską, Reymonta i Lompy w Katowicach, naprzeciw gmachu Sejmu i Urzędu Wojewódzkiego, stanął awangardowy, wielokubaturowy obiekt muzealny w stanie surowym, wyposażony w najbardziej zaawansowane technologiczne urządzenia stosowane wówczas w muzealnictwie. Nowoczesna architektura i najnowsza technika sprawiły, że obiekt ten można było zaliczyć do najnowocześniejszych gmachów użyteczności publicznej w Europie. Między innymi w budynku zainstalowano system klimatyzacyjny, który wytwarzając ciśnienie wyższe od atmosferycznego chronił pomieszczenia magazynowe i ekspozycyjne przed przedostawaniem się pyłu i kurzu z zewnątrz. Windy osobowe i towarowe działały na fotokomórkę, a obok nich funkcjonowały ruchome schody dla zwiedzających. Prace nad ostatecznym wyposażeniem budynku i zorganizowaniem stałych ekspozycji przerwał wybuch wojny w 1939 roku.
Do tego roku Muzeum Śląskie zgromadziło wiele wartościowych eksponatów, między innymi 280 obrazów w galerii malarstwa polskiego, kilka tysięcy eksponatów etnograficznych, dzieła rzemiosła artystycznego oraz pamiątki z czasu powstań i plebiscytu.
Muzeum Śląskie przestało istnieć w czasie wojny. Jego budynek na rozkaz władz niemieckich został zburzony w latach 1941-1944 (na ocalałych fundamentach w latach pięćdziesiątych wzniesiono budynek Okręgowej Rady Związków Zawodowych). Zbiory muzealne w większości zostały rozproszone (część znalazła się w Landesmuseum w Bytomiu).
Dopiero w kilkadziesiąt lat po zakończeniu drugiej wojny światowej podjęto działania dla restytucji Muzeum Śląskiego, co nastąpiło w grudniu 1984 roku. Powołana wówczas do życia placówka przejęła część ocalałych zbiorów przedwojennego muzeum i rozpoczęła gromadzenie własnych eksponatów. Długo musiała jednak czekać na stałą, nowoczesną, muzealną siedzibę, przez dłuższy czas działała w gmachu Grand Hotelu w Katowicach przy dzisiejszej Alei Wojciecha Korfantego 3. W końcu w 2015 roku Muzeum Śląskie przeniosło się do współczesnego kompleksu zabudowań, zaprojektowanego specjalnie dla celów muzealnych na terenie dawnej Kopalni Węgla Kamiennego „Katowice” przy ulicy Tadeusza Dobrowolskiego 1 w Katowicach.